En bref
- Nos cellules n’ont pas toutes le même ADN
- De nouveaux outils mesurent mieux ces mutations rares
- Objectif, mieux comprendre âge et cancer
On a longtemps présenté le génome comme une copie conforme d’une cellule à l’autre. En réalité, c’est plus compliqué. Avec le temps, certaines cellules accumulent de petits changements dans leur ADN, au point de créer un véritable mosaïcisme somatique à l’intérieur d’un même corps.
Le corps n’est pas génétiquement uniforme
Ces variations n’apparaissent pas dans toutes les cellules, contrairement aux mutations héritées des parents via les cellules reproductrices. Elles émergent au fil de la vie, dans certains tissus seulement. Beaucoup restent neutres, mais d’autres peuvent modifier le fonctionnement cellulaire et peser dans le vieillissement ou dans des maladies, en particulier le cancer.
Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis pilotent plusieurs travaux nationaux sur ce sujet dans le cadre du réseau SMaHT, soutenu par le fonds commun des Instituts nationaux de la santé. Leur idée est simple sur le papier, mais lourde sur le plan technique: définir d’abord le spectre normal de ces variations pour repérer ensuite celles qui favorisent la maladie.
Des outils enfin capables de voir l’invisible
Le problème, c’est l’échelle. Ces changements d’ADN sont rares, dispersés, et donc difficiles à détecter proprement. Les nouvelles publications parues dans les revues de Cell Press montrent justement des méthodes conçues pour mesurer avec précision leur présence dans différents tissus.
L’équipe de WashU Medicine a dirigé trois de ces études, une dans Cell et deux dans Cell Genomics. L’objectif de cette première série n’était pas encore de trancher de grandes questions biologiques, mais de vérifier la fiabilité des outils informatiques capables d’identifier ces mutations peu fréquentes, avec une forte sensibilité et une bonne spécificité statistique.
Trois études, deux grandes bases génétiques, un même objectif
Pour tester leurs méthodes, les chercheurs se sont appuyés sur deux grands ensembles de données. L’un vient du Consortium de référence du pangenome humain, pensé pour élargir la diversité des séquences intégrées au génome humain de référence. L’autre provient du projet international HapMap, financé par les NIH entre 2002 et 2010.
Ils ont aussi développé des procédés permettant de créer synthétiquement des millions de mutations somatiques connues. Bon, l’intérêt est très concret: disposer d’un étalon pour vérifier que les outils repèrent bien les mutations rares dans toutes sortes de tissus.
La suite se joue sur 150 donneurs
L’article de synthèse publié dans Cell conclut que trois approches se complètent: le séquençage massif, le séquençage de cellules uniques et le séquençage duplex. Ensemble, elles donnent une vision plus complète du mosaïcisme dans les tissus.
Et la suite a déjà commencé. Une fois la précision de ces technologies validée, les équipes analysent désormais de multiples échantillons issus de 150 donneurs humains, d’origines diverses et à différents âges. Ce travail de cartographie pourrait, à moyen terme, mieux relier les mutations accumulées au cours de la vie aux trajectoires de santé de chacun.
