En bref
- La metformine agirait aussi dans le cerveau
- Une voie Rap1 semble clé chez la souris
- La découverte pourrait orienter de nouveaux traitements
On croyait connaître l’essentiel. Une étude publiée en 2025 dans Science Advances montre pourtant que la metformine, médicament phare contre le diabète de type 2, n’agit pas seulement via le foie ou l’intestin. Le cerveau entre aussi dans l’équation.
Ce n’est pas un détail. La molécule, synthétisée en 1922 et utilisée largement depuis le milieu du XXe siècle, était encore en 2023 le deuxième médicament le plus prescrit aux États-Unis. On savait qu’elle faisait baisser la glycémie, surtout en réduisant la production de glucose par le foie. Avec le temps, d’autres travaux ont aussi pointé un rôle de l’intestin. Mais l’équipe de Makoto Fukuda, à Baylor College of Medicine, a voulu regarder du côté du cerveau, déjà reconnu comme un régulateur majeur du métabolisme du glucose.
Un vieux médicament, mais un mécanisme encore incomplet
Longtemps, les chercheurs ont surtout attribué l’effet de la metformine à l’activation d’une enzyme cellulaire, l’AMPK. Sauf que le tableau s’est compliqué au fil des décennies. Les travaux accumulés suggèrent plusieurs modes d’action dans différents organes périphériques, et pas un seul levier bien isolé.
L’intérêt de cette nouvelle étude est là. Elle ne remet pas en cause ce que l’on savait déjà, elle ajoute une pièce au puzzle.
Chez la souris, une voie cérébrale semble indispensable
Pour tester cette piste, les chercheurs ont utilisé des souris modifiées génétiquement afin qu’elles ne produisent plus la protéine Rap1 dans le noyau ventromédian de l’hypothalamus, une région du cerveau souvent abrégée VMH. Dans des travaux précédents, le laboratoire avait déjà montré que Rap1 dans cette zone aide à réguler la glycémie et l’équilibre énergétique.
Résultat, chez des souris nourries avec un régime riche en graisses pour mimer un diabète de type 2, la metformine n’a pas fait baisser la glycémie quand Rap1 était absent. En revanche, ces animaux répondaient toujours à d’autres traitements antidiabétiques, comme l’insuline ou les agonistes du GLP-1. Autrement dit, la perte d’effet semble spécifique à la metformine.
Pourquoi le cerveau surprend autant les chercheurs
L’équipe est allée plus loin avec des souris obèses. Une très faible dose de metformine injectée directement dans leur cerveau a réduit nettement la glycémie. Les chercheurs parlent d’un effet observé avec seulement 1 μg, soit plusieurs milliers de fois moins que les doses utilisées par voie orale ou périphérique dans les études sur les rongeurs.
Cela suggère que le cerveau est très sensible à la molécule. Selon l’équipe, la metformine y agit en activant des neurones SF1, impliqués dans la régulation de la glycémie, de l’appétit et de l’équilibre énergétique.
Ce que cela pourrait changer pour les futurs traitements
Makoto Fukuda estime que cette découverte change la façon de penser la metformine, puisqu’elle ne travaillerait pas seulement dans le foie ou l’intestin, mais aussi dans le cerveau. L’enjeu, à moyen terme, est clair, développer de nouveaux traitements du diabète qui ciblent directement cette voie cérébrale.
Et il y a un autre fil à tirer. Des recherches antérieures avaient déjà associé des prises quotidiennes de metformine à un possible ralentissement du vieillissement cérébral chez des macaques, tandis que d’autres travaux l’ont reliée à des effets anti-âge chez l’humain. L’équipe veut maintenant vérifier si ce même signal cérébral lié à Rap1 peut aussi expliquer ces effets-là.
