Autisme : les mini-cerveaux qui éclairent enfin ses origines

Pendant longtemps, le problème était simple à formuler et presque impossible à contourner. Pour comprendre l’autisme, il faudrait voir comment un cerveau se construit avant la naissance. Or c’est précisément la phase la plus difficile à observer.

Les travaux de génétique ont quand même fait avancer le dossier. On sait aujourd’hui que la majorité des cas d’autisme résulte de l’effet combiné de centaines, parfois de milliers, de variants génétiques fréquents hérités des deux parents. Dans environ 20 % des cas, l’origine est différente, avec des mutations rares dont l’impact est beaucoup plus fort. Au moins 100 de ces mutations ont déjà été identifiées. Lorsqu’elles s’accompagnent de déficiences intellectuelles sévères et d’autres handicaps très lourds, ces situations sont désormais classées sous le terme d’autisme profond.

Le vrai verrou, c’était le cerveau avant la naissance

Gaia Novarino, professeure et chercheuse à l’Institute of Science and Technology Austria, résume ce blocage ainsi : « Nous savons que la base des troubles du spectre de l’autisme se forme probablement pendant le développement fœtal, et le cerveau est un organe particulièrement difficile à atteindre à ce stade ».

C’est là qu’une découverte faite en 2006 a changé la perspective.

Des cellules sanguines transformées en mini-tissus cérébraux

Cet été-là, le chercheur japonais Shinya Yamanaka a présenté une méthode pour reprogrammer des cellules adultes vers un état proche de celui de cellules embryonnaires. Ces cellules souches pluripotentes induites, ou iPSC, ont bouleversé la biologie des cellules souches et lui ont valu un Nobel six ans plus tard.

Depuis une dizaine d’années, Sergiu Pașca, professeur de psychiatrie à l’université Stanford, utilise cette technique pour prélever des cellules sanguines chez des personnes atteintes d’autisme profond, puis les transformer en cellules cérébrales dans une boîte de Petri. Cultivés en structure artificielle 3D, ces amas sont appelés organoïdes neuronaux.

Et quand plusieurs organoïdes sont fusionnés, ils forment des assembloïdes, des répliques de réseaux cérébraux précis, capables de se développer d’une manière très proche de ce qui se passe dans le corps humain.

Pourquoi les circuits comptent plus qu’un gène isolé

Les chercheurs le rappellent, ces assembloïdes ne sont pas de vrais cerveaux. Ils n’ont ni système immunitaire ni vaisseaux sanguins. Mais ils permettent d’évaluer comment une mutation donnée modifie le développement cérébral.

Pour Sergiu Pașca, la clé est là : « L’autisme est très probablement un trouble des circuits, des anomalies dans les interactions complexes entre cellules individuelles. Si vous voulez vraiment comprendre cela, vous devez modéliser les circuits en dehors du corps humain ».

Le syndrome de Timothy, premier test grandeur nature

Son équipe a commencé par le syndrome de Timothy, une forme ultra-rare d’autisme profond associée à des crises répétées et à des anomalies cardiaques. Les enfants concernés dépassent rarement l’adolescence. La mutation en cause perturbe la circulation normale du calcium, un élément central dans la formation des connexions du cerveau.

En créant des organoïdes porteurs de cette mutation, Pașca a montré qu’un canal calcique restait ouvert un peu trop longtemps, provoquant une accumulation excessive de calcium dans les cellules. Avec un assembloïde composé de différentes populations de neurones du cortex cérébral, son équipe a ensuite observé que cette anomalie freinait la migration des interneurones. Résultat, ces cellules atteignaient mal leur position finale et se connectaient mal aux autres, perturbant la circulation de l’information.

Cette avancée a conduit à l’identification d’un médicament destiné à corriger les effets anormaux de cette mutation sur le calcium. Il doit être testé pour la première fois chez des enfants atteints du syndrome de Timothy en 2026. Pour la recherche sur l’autisme, l’enjeu dépasse largement ce seul cas.