En bref
- Un amyloïde inédit a été identifié
- Il concerne une forme familiale très rare
- La piste thérapeutique se précise
Une équipe internationale a identifié un repliement inédit de la protéine amyloïde bêta chez des patients atteints d’une forme héréditaire très rare d’Alzheimer. Le travail, publié dans Nature Structural et Molecular Biology, aide à comprendre pourquoi cette variante provoque des atteintes cérébrales particulièrement graves.
Une mutation observée dans très peu de cas
Cette forme de la maladie est liée à la mutation dite flamande du gène APP. Jusqu’ici, elle n’a été repérée que dans deux familles et chez deux autres personnes.
Chez les patients concernés, les dépôts d’amyloïde bêta s’accumulent de façon marquée dans et autour des vaisseaux sanguins du cerveau. Cette particularité entraîne une angiopathie amyloïde cérébrale, associée à des hémorragies cérébrales et, souvent, à un décès vers la fin de la cinquantaine.
Un pli en Z que la science n’avait jamais décrit
Pour avancer, les chercheurs ont étudié des tissus cérébraux post-mortem provenant de deux personnes mortes avec un diagnostic d’Alzheimer, une dans chacune des deux familles connues.
Ils ont utilisé la cryo-microscopie électronique, une technique capable d’atteindre une résolution très fine, presque à l’échelle de l’atome. Résultat, un repliement en Z des filaments amyloïdes a été mis au jour. Il n’avait jamais été observé jusque-là.
Ce détail compte. Selon l’équipe, cette structure expose un acide aminé précis, le résidu F20, ce qui pourrait faciliter l’interaction des filaments avec des composants des parois des vaisseaux sanguins.
Pourquoi cette structure pourrait aggraver les dégâts
Les chercheurs ont aussi reconstitué la manière dont ce pli se forme. La mutation enlève un seul groupe méthyle à l’amyloïde bêta, au niveau du résidu 21, et cette perte semble favoriser l’apparition de cette forme particulière.
Le point intéressant, c’est que des travaux antérieurs montraient déjà que les protéines issues de cette mutation s’agrègent moins facilement que dans d’autres formes de la maladie, du moins in vitro. Mais quand l’accumulation démarre, les dégâts observés sont du même ordre que dans la forme classique d’Alzheimer.
Et même plus frappant sur un aspect, ces patients présentent les noyaux de plaques les plus gros et les plus stables décrits dans la maladie. L’interaction avec les vaisseaux pourrait expliquer, au moins en partie, cette sévérité.
Ce que cette avancée peut changer pour la suite
Cette découverte ne débouche pas encore sur un traitement. Mais elle ouvre des pistes ciblées pour comprendre comment cette forme rare attaque le cerveau et déclenche la démence.
Les prochaines étapes sont claires, vérifier comment ce repliement agit sur la propagation des agrégats, leur pouvoir toxique et les mécanismes biologiques impliqués. Les chercheurs veulent aussi savoir si des principes structuraux comparables existent dans d’autres formes héréditaires, ou plus fréquentes, de la maladie. C’est là que cette étude peut compter au-delà de ce cas rarissime.
